Ген BCRA1 поддерживает в спящем состоянии повторяющиеся, «бессмысленные» участки хромосомной ДНК. Считается, что их активизация ведёт к хромосомной нестабильности и повышенному уровню мутаций, хотя эти куски генома не несут в себе никакой информации.
Почти любому раковому заболеванию предшествуют генетические нарушения в том или ином гене, и первоочередная задача исследователей — найти этот ген. Но отыскать виновника заболевания — лишь полдела; важно понять, к каким метаболическим изменениям приводят мутации в нём. С середины 1990-х известно, что рак молочной железы и рак яичников у женщин обусловлен дефектом в гене BRCA1. И вот уже более десяти лет исследователи пытаются связать воедино все многообразные эффекты, которые происходят в клетке от поломки этого BRCA1. Есть данные о его участии в процессах ремонта-репарации ДНК; он был замечен в регуляции клеточного цикла и деления; некоторые лаборатории сообщили о том, что BRCA1 контролирует транскрипцию — синтез матричной РНК на ДНК.
И вот в журнале Nature появилась статья, в которой под все свойства этого многообразного гена, кажется, подводится единый механизм. Исследователи из Института биологических исследований Солка (США) сумели создать генномодифицированную мышь, у которой ген BRCA1 был отключён. Наряду с обычным и ожидаемыми эффектами от такой операции, вроде нарушений в клеточном делении и процессах репарации ДНК, учёные обнаружили сильную недостачу гетерохроматиновых участков в хромосомах. В клеточной ДНК существуют фрагменты, называемые сателлитной ДНК. Это «бессмысленные» участки, содержащие много повторов и не несущие значимой генетической информации. Функции такого «ДНК-мусора» до сих пор обсуждаются; известно лишь, что сателлитная ДНК группируется в районе центромер хромосом и в нормальном состоянии хранится в плотно упакованном виде. Это значит, что она недоступна для молекулярных машин, синтезирующих РНК на ДНК-шаблоне.
Но в клетках с выключенным геном BRCA1 эти повторяющиеся участки были распакованы, и на них шёл интенсивный синтез РНК. В нормальных клетках белок BRCA1 держал сателлитную ДНК под замком с помощью гистонов — упаковочных белков, которые играют роль «архиваторов» ДНК. BRCA1 обуславливал определённую модификацию гистонов, обеспечивающую надёжность гистонового блока на участках с повторяющейся, сателлитной ДНК. Если же клеткам с выключенным BRCA1 вводили искусственно промодифицированные гистоны, состояние этих участков хромосом возвращалось в норму. Исследователи отмечают, что повышение уровня РНК-копий сателлитной ДНК в клетке сопряжено с такими вещами, как хромосомная нестабильность и повышенная вероятность мутаций, что может влиять и на процессы клеточного деления, и на многое другое.
При этом остаётся неясным, почему именно клетки молочной железы и яичников особо чувствительны к мутациям в этом гене. С другой стороны, есть данные о том, что ненормальная распаковка гетерохроматиновой ДНК происходит и в отсутствие повреждений в BRCA1. Наконец, у больных раком редко бывают выключены обе копии гена на обеих хромосомах, то есть какой-то ген BRCA1 остаётся в порядке, и почему тогда он не может выполнить работу выбывшей из строя копии?
В любом случае представленные результаты говорят о важности молекулярного контроля над хромосомной упаковкой, где нужно не только поддерживать активность полезных генов, но и держать взаперти бессмысленный, казалось бы, «генетический мусор».
Подготовлено по материалам Института биологических исследований Солка.
Просмотров 
